Skip to content

Warianty genetyczne w C5 i słaba odpowiedź na Eculizumab AD 8

1 miesiąc ago

373 words

Próbki surowicy pobrane od tych pacjentów wykazały aktywność hemolityczną nawet w obecności wysokich stężeń egzulizumabu dodawanego egzogennie. Jednak aktywność hemolityczna została całkowicie zablokowana przez inne przeciwciało monoklonalne anty-C5 (N19-8), które wiąże się z innym miejscem niż ekulizumab. Pojedyncza missense C5 heterozygotyczna mutacja, c.2654G . A, była konsekwentnie wykrywana u wszystkich 11 japońskich pacjentów ze słabą odpowiedzią iu żadnego z pacjentów, którzy mieli dobrą odpowiedź. Częstość występowania tego polimorfizmu wśród pacjentów z PNH (3,2%) była bardzo podobna do częstości występowania u zdrowych Japończyków (3,5%), a polimorfizm zidentyfikowano u spośród 120 Chińczyków Han. Następnie wykazaliśmy, że aktywność hemolityczna wspierana przez ten wariant strukturalny in vitro nie była blokowana przez ekulizumab, ale była całkowicie zablokowana przez N19-8 i że wariant nie był zdolny do wiązania ekulizumabu. Łącznie dane te potwierdzają hipotezę, że zdolność funkcjonalna zmutowanego C5, wraz z jego niezdolnością do wiązania się z ekulizumabem, odpowiada za słabą odpowiedź u pacjentów, którzy noszą tę mutację. Nowy wariant c.2653C . T, który przewiduje p.Arg885Cys, został niezależnie zidentyfikowany u argentyńskiego pacjenta pochodzenia azjatyckiego, co wskazuje na znaczenie tego miejsca w rozpoznaniu C5 przez ekulizumab oraz czynniki rasowe i etniczne związane z tym zjawiskiem. Mutacje Arg885His / Cys znajdują się w pobliżu domeny C5 MG7, w pobliżu znanego epitopu do wiązania ekulizumabu21 oraz w regionie kontaktowym między konwertazą C5 a związanym substratem C5, jak wywnioskowali Laursen i wsp.22. Oczywiście, te mutacje, w zachowując wysoką swoistość wiązania przeciwciała monoklonalnego, zakłócają epitop ekulizumabu, ale utrzymują zdolność C5m do cięcia przez koniugatę C5. W związku z tym dochodzimy do wniosku, że słaba odpowiedź na ekulizumab w podgrupie pacjentów japońskich jest wyjaśniona przez niezdolność podzbioru kompetentnej do lizy C5 u tych pacjentów do wiązania i poddawania się blokowaniu przez lek. Polimorfizm w białku docelowym może być ważny do rozważenia u pacjentów ze słabą odpowiedzią na inne terapie oparte na przeciwciałach dla różnych chorób.23-25
[patrz też: endometrioza stopnie, cyprofloksacyna, ginekolog Warszawa Śródmieście ]

Powiązane tematy z artykułem: cyprofloksacyna endometrioza stopnie ginekolog Warszawa Śródmieście