Skip to content

Warianty genetyczne w C5 i słaba odpowiedź na Eculizumab

1 miesiąc ago

459 words

Ekulizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko białku dopełniacza C5 i hamuje hemolizę, w której pośredniczy dopełniacz, związany z napadową nocną hemoglobinurią (PNH). Molekularna podstawa słabej odpowiedzi na ekulizumab w małej populacji pacjentów w Japonii jest niejasna. Metody
Oceniliśmy sekwencje genu kodującego C5 u pacjentów z PNH, którzy mieli dobrą lub złą odpowiedź na ekulizumab. Oceniliśmy także funkcjonalne właściwości C5, ponieważ kodowano je u tych pacjentów.
Wyniki
Spośród 345 japońskich pacjentów z PNH, którzy otrzymali ekulizumab, 11 pacjentów miało słabą odpowiedź. Wszystkie 11 miało jedną mutację heterozygotyczną C5, c.2654G . A, która przewiduje polimorfizm p.Arg885His. Częstość występowania tej mutacji wśród pacjentów z PNH (3,2%) była podobna jak wśród zdrowych Japończyków (3,5%). Ten polimorfizm został również zidentyfikowany w chińskiej populacji Han. Pacjent w Argentynie pochodzenia azjatyckiego, który miał słabą odpowiedź, miał bardzo podobną mutację, c.2653C . T, która przewiduje p.Arg885Cys. Nieaktywne i zmutowane C5 oba powodowały hemolizę in vitro, ale tylko nieutrwały C5 związany i był blokowany przez ekulizumab. Hemoliza in vitro spowodowana nieumyślnym i zmutowanym C5 została całkowicie zablokowana przy użyciu N19-8, przeciwciała monoklonalnego wiążącego się z innym miejscem na C5 niż ekulizumab.
Wnioski
Zdolność funkcjonalna wariantów C5 z mutacjami w Arg885, wraz z ich brakiem poddania się blokadzie przez ekulizumab, powodują słabą odpowiedź na ten czynnik u pacjentów, którzy przenoszą te mutacje. (Finansowane przez Alexion Pharmaceuticals oraz Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej w Japonii).
Wprowadzenie
Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) powstaje w wyniku klonalnej ekspansji hematopoetycznych komórek macierzystych, które nabyły mutację somatyczną w genie kodującym biosyntezę kotwicy fosfatydyloinozytolowej klasy A (PIGA) .1-3. Powstałe komórki krwiotwórcze wykazują niedobór zakotwiczonego glikozylofosfatydyloinozytolu białka, w tym białka regulatorowe dopełniacza CD55 i CD59; odpowiada to za hemolizę wewnątrznaczyniową, która jest pierwotną kliniczną manifestacją PNH.4-6. PNH często rozwija się w związku z zaburzeniami obejmującymi niewydolność szpiku kostnego, w szczególności niedokrwistość aplastyczną. Zakrzepica jest główną przyczyną zachorowalności i umieralności związanej z PNH, szczególnie wśród białych pacjentów.7-9
Eculizumab (Soliris, Alexion Pharmaceuticals) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które swoiście wiąże się z końcowym białkiem dopełniacza C5, hamując jego rozszczepienie na C5a i C5b przez konwertazy C5, a tym samym zapobiegając uwalnianiu mediatora zapalnego C5a i tworzeniu porów cytolitycznych C5b -9.10,11 Blokada C5 zachowuje krytyczne funkcje immunologiczno-ochronne i immunoregulacyjne składników upstream, których kulminacją jest opsonizacja za pośrednictwem C3b i klirens immunologiczny
[hasła pokrewne: wysiłkowe nietrzymanie moczu, ginekolog Warszawa, agencja hostess ]

Powiązane tematy z artykułem: agencja hostess ginekolog Warszawa wysiłkowe nietrzymanie moczu